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通信员鲍晓璐4月22日报导:4月18日，上海交通年夜学医学院附属第九人平易近病院/上海精准医学研究院张家毓团队、卞迁团队以及第四军医年夜学马恒团队互助在《核酸研究》（《Nucleic Acids Research》）（IF影响因子14.16）上颁发了“FOXC1依赖性心肌朽迈由端粒缩短致使的近端粒域构象降解驱动”（Proximal telomeric decompaction due to telomere shortening drives FOXC1-dependent myocardial senescence）的研究论文，揭示了非割裂端粒缩短诱发心肌细胞朽迈的份子机制，肯定了短端粒驱动心肌加快朽迈的关头身分FOXC1，并为抗心脏朽迈提供了新靶向医治的实践依据。

端粒是位于线状染色体结尾的一小段DNA卵白质复合体，其功用是连结基因组的完备性以及不乱性。正常环境下，端粒会跟着每一一次细胞割裂逐突变短，一旦太短，就会引起延续的DNA毁伤反响，引诱细胞朽迈，终极致使细胞遏制割裂，是以端粒缩短也被认为是朽迈的标志。研究发明，除了细胞割裂形成端粒缩短外，短端粒与血汗管疾病也存在相干，但端粒是否间接或者直接介入疾病入铺、短缩的端粒若何自力于基因渐变驱动心功用停滞、调理短端粒的染色体三维布局可否对心肌细胞发生影响等问题仍未明确。

研究团队经由过程比拟正凡人群以及心力弱竭人群心肌端粒长度，发明心衰患者端粒长度较正凡人群缩短，但短端粒若何影响心力弱竭进程仍有待说明。团队经由过程端粒酶按捺把康健人源引诱性干细胞（hiPSC）创建短端粒的hiPSC并入行心肌细胞分解试验。相比康健组，短端粒心肌细胞中朽迈相干标志物p21以及p16卵白显著上调，细胞泛起瘦小和SA-β-Gal细胞朽迈标志物增长。经由过程评价单个、单层及3D培育微组织(MTs)心肌细胞的紧缩和线粒体呼吸环境后发明，与正常心肌细胞相比短端粒心肌细胞所体现的紧缩力更年夜，跳动频率更高、线粒体呼吸才能更低。均揭示了在没有任何渐变及应激刺激下，心肌细胞端粒短缩可诱发心肌功用停滞并入进朽迈状况。

同时，为入一步研究端粒缩短对心肌细胞染色质构象以及基因表达的影响，研究团队对正常心肌细胞以及具备短端粒的心肌细胞分别入行高通量染色体构象捕捉技能 (Hi-C)、转录组测序RNA-seq及KEGG通路阐发。效果显示，与阔别端粒区域相比，短端粒心肌细胞近端粒区域（5Mb）的三维布局显著下降，短端粒心肌细胞中近端粒区域内的TAD外部以及互相间作用均泛起削减，差别表达基因中与细胞因子应对、离子转运调理、氧化磷酸化以及细胞粘附相干的基因显著富集，短端粒心肌细胞在近端粒5Mb范畴内的基因表达均匀上调约7倍。充实论证了端粒缩短会引发心肌细胞中的染色质构象扭转，致使分歧染色体细胞核空间中的散布及互相作用较着削减，引发近端粒结尾染色质的三维压缩构象丢失，形成挨近端粒结尾的基因表达较着上调。

别的，研究团队经由过程对心衰患者的组织芯片入行端粒TelCQ-FISH以及免疫组织化学染色，发明转录因子FOXC1在短端粒心肌细胞中显著上调。使用慢病毒对正常心肌细胞及短端粒心肌细胞中的FOXC1调理显示，FOXC1过表达会致使朽迈标志物p21/p16以及SA-β-gal阳性心肌细胞的比例显著增长、线粒体氧化呼吸才能下降、紧缩失调；相反，在朽迈心肌细胞中下调FOXC1则能有用改善心肌功用。研究经由过程调理短端粒的染色体三维布局明确了端粒长度与FOXC1间的相干性作用，有用验证了FOXC1对心肌细胞的影响，揭示了FOXC1的上调对心肌细胞朽迈、线粒体功用下降以及紧缩功用停滞具备驱动作用。

该研究得到国度天然迷信基金、上海浦江人材规划等名目资助，由上海交通年夜学医学院附属第九人平易近病院/上海精准医学研究院张家毓团队、卞迁团队以及第四军医年夜学马恒团队互助实现。上海交通年夜学医学院附属第九人平易近病院/上海精准医学研究院李宾、熊蔚瑶、左武、石元元为配合第一作者，上海交通年夜学医学院附属第九人平易近病院/上海精准医学研究张家毓、卞迁以及第四军医年夜学马恒为配合通信作者。